Ninja Gaiden III впервые даст возможность игрокам взглянуть на мир глазами Рю Хаябусы и понять, что заставляет его сражаться и убивать. В центре сюжета игры находится человек в маске, чьи мотивы и цели не ясны. С помощью таинственной силы он изменяет Рю, в результате чего границы между героем и злодеем, добром и злом становится размытыми.