Phobos Anomaly является логическим продолжением сюжета оригинальной игры и аддона DOOM 3: Deimos Panic… Несколько лет назад корпорация UAC развернула полномасштабные биологические исследования в поисках структуры генома сверхчеловека. Поскольку некоторые эксперименты в сфере генных аномалий носили не совсем легальный характер, правление корпорации приняло решение перебазировать эти лаборатории на Марс.