История «Call of Juarez: Картель» начинается с взрыва, устроенного членами наркокартеля в здании Министерства юстиции США. Разорвавшаяся бомба унесла жизни сотен людей, но это только начало. Правительство приходит к выводу, что члены преступной организации, скорее всего, уже проникли в ряды властных структур. Единственный шанс остановить мафию – собрать отряд особого назначения из верных людей. Выбор падает на Кима Эванса (Kim Evans), агента ФБР, выросшего на улицах среди преступников, Эдди Гуэрру (Eddie Guerra), работника Управления по борьбе с наркотиками, увлекающегося азартными играми, и Бена МакКолла (Ben McCall), потомка героя оригинальной игры Рея МакКолла.