Red Faction Guerrilla повествует о событиях, произошедших спустя 50 лет после финала второй части игры. К 2125 году Марс окончательно освоен и приспособлен к жизни, на Земле же подходят к концу запасы ископаемых ресурсов. Земные корпорации ставят марсианских колонистов в нечеловеческие условия существования и работы, Силы Обороны Земли (СОЗ) вместо союзников становятся карателями и полицией. Массовые аресты и жестокое подавление акций протестов приводят к тому, что «Красная Бригада» возрождается. Не забыт и старый девиз - «Лучше красный, чем мертвый!»