Сюжет игры вращается вокруг личных истории и трагедий героев серии. Основное внимание сосредоточено на пересказе событий Resident Evil 2 и Resident Evil Code: Veronica, а также есть новая глава. В сценарии Resident Evil 2 игрок берет на себя управление главными героями — Леоном Кеннеди и Клэр Редфилд, а также Шерри Биркин, действующей в качестве главного героя в одной из глав. В сценарии Resident Evil Code: Veronica главной героиней становится Клэр, в сопровождении заключенного с острова Рокфорт Стива Бернсайд, а затем её брата Криса Редфилда.